In occasione dell’ormai inoltrata campagna vaccinale contro il SARS-CoV-2, è fondamentale che la popolazione e la medicina si affidino con responsabilità alla scienza e alla ricerca. Per far ciò e per combattere la dilagante disinformazione sul tema della produzione dei farmaci, dedicheremo il mese di Gennaio ad una campagna informativa, con cadenza settimanale, dedicata alle differenza fra la sperimentazione pre-clinica e clinica e sulle 4 fasi della sperimentazione clinica che portano alla commercializzazione di un farmaco, con particolare attenzione allo sviluppo dei vaccini in epoca COVID-19.
La ricerca clinica è un campo estremamente regolamentato e in Italia vede coinvolti numerosi attori: l‘AIFA per l’autorizzazione degli studi ed emendamenti di ogni fase, l’Istituto Superiore di Sanità per il parere consultivo sugli studi ed emendamenti di Fase I, il network Eudravigilance per la segnalazione di reazioni avverse serie e inattese in corso di sperimentazione, i Comitati Etici, le Direzioni Generali delle strutture sanitarie, oltre che ovviamente i ricercatori direttamente coinvolti nello svolgimento delle singole sperimentazioni cliniche.
La Fase I è finalizzata alla valutazione della “sicurezza clinica” del farmaco candidato. In poche parole lo scopo è quello di fornire una prima valutazione della sicurezza e tollerabilità del medicinale sull’uomo (First in Human, FIH). Per questo motivo, questo primo studio è condotto su un numero limitato di volontari sani (10-100) al fine di osservare solo gli eventuali effetti collaterali, i quali spesso sono già attesi in base ai risultati delle precedenti sperimentazioni sugli animali.
Se l’oggetto della sperimentazione è un farmaco destinato alla cura di gravi patologie o patologie per le quali non esistono alternative, questi studi possono essere condotti direttamente su pazienti che ne sono affetti e per i quali il farmaco è stato pensato.
Il metodo attraverso cui si studia questa prima fase è la “Dose Escalation” ovvero si parte da una “starting dose”, definita in base ai rispettivi studi pre-clinici, e se essa non causa tossicità, si può aumentare la dose in maniera scalare seguendo delle percentuali ben precise.
Entrando nel dettaglio: stabilita la starting dose, si inizia la somministrazione del farmaco secondo uno schema detto 3+3. Esso prevede:
- La selezione di gruppi di 3 pz per volta ai quali viene somministrata la starting dose della sostanza;
- La valutazione della tossicità con tre possibili scenari:
- Se non si presenta tossicità, si aumenta la dose;
- Se la tossicità si presenta solo in un paziente, vengono inclusi altri 3 pazienti per valutare la comparsa dello stesso fenomeno;
- Se la tossicità è presente in più di un paziente, si ferma lo studio oppure si riduce la dose e si ricomincia.
Se il farmaco dimostra di avere un livello di tossicità accettabile rispetto al beneficio previsto (il cosiddetto profilo beneficio/rischio), può passare alle successive fasi della sperimentazione.
Questa fase è molto importante anche perché è ancora possibile apportare modifiche alla molecola del principio attivo, sia in termini di composizione chimica che di processo di produzione: se dopo questa fase venissero apportate modifiche alla molecola e/o al processo produttivo, il prodotto viene sottoposto di nuovo a tutte le sperimentazioni precliniche e cliniche.
Facciamo un esempio:
L’Agenzia Italiana del Farmaco ha autorizzato la sperimentazione di fase I sul vaccino anti-COVID-19 prodotto dall’azienda bio-tecnologica italiana ReiThera.
Si tratta di uno studio di fase I che ha l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’immunogenicità del vaccino GRAd-COV2, basato su un vettore adenovirale e rivolto contro il Coronavirus 2 responsabile della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2). GRAd-COV2 ha già dimostrato di essere sufficientemente sicuro ed immunogenico nei modelli animali.
Lo studio prevede l’arruolamento di 90 volontari sani in due coorti sequenziali (coorte di adulti e coorte di anziani). La coorte degli adulti arruola 45 soggetti sani di età compresa tra 18 e 55 anni. La coorte degli anziani arruola 45 soggetti sani di età compresa tra 65 e 85 anni. Entrambe le coorti, a loro volta, sono suddivise in tre gruppi da 15 persone ciascuno, per un totale di 6 gruppi.
A tre gruppi viene somministrato il vaccino con dosi crescenti, previa verifica dei dati di sicurezza ai differenti step, agli altri gruppi non viene somministrato.
Su 90 persone screenate, 45 sono state vaccinate. Il risultato di questo studio ha portato ad evidenziare la presenza di anticorpi neutralizzanti in 42 persone su 44 valutati, cioè nel 92,5% dei casi, e il picco anticorpale, che si osserva a quattro settimane, resta costante. Non c’è stato nessun evento avverso nei 28 giorni successivi. L’unico effetto indesiderato, è quello che si è presentato nel sito di iniezione.
Tutto questo ha permesso di affermare che il vaccino determina delle risposte immunologiche efficaci e non tossiche.
Fonti:
https://www.aifa.gov.it/-/covid-19-alfa-autorizza-la-sperimentazione-di-fase-i-del-vaccino-reithera-in-italia → studio di fase I del vaccino ReiThera
https://roma.corriere.it/notizie/cronaca/21_gennaio_05/vaccino-italiano-spallanzani-reithera-ecco-primi-risultati-fase-1-c2033fea-4f3d-11eb-9394-990bd512afa6.shtml → conferenza stampa sui risultati della fase I del vaccino ReiThera
